Niken(II) fluoride được điều chế bằng cách cho hợp chất niken(II) chloride dạng khan tác dụng với khí flo ở nhiệt độ 350 ℃:[3]

Phản ứng tương tự của hợp chất coban(II) chloride dẫn đến quá trình oxy hóa coban, trong khi đó niken vẫn ở trạng thái oxy hóa +2 sau quá trình flo hóa vì trạng thái oxy hóa +3 không ổn định. Chloride dễ bị oxy hóa hơn niken(II). Đây là một phản ứng thế halogen điển hình, trong đó một halogen cộng với hợp chất halogen có ít hoạt tính hơn làm cho halogen đó hoạt động bị giảm đi hoạt tính và hợp chất chứa gốc halogen trở nên hoạt tính hơn.

Hợp chất niken(II) fluoride cũng được sản xuất khi khí flo phản ứng với kim loại niken.